Mijn monsters, wat borstkanker heet

Lieve mensen. Het artikel over ErSo wil ik met jullie delen. 

Artikelmenu
Archieven onderscheidingen Nieuw binnen Abonneren op de nieuwsbrief
15 jaar IGB: nieuwe medicijnen ontwikkelen om kanker te bestrijden
11 april 2022
Door: Ananya Sen
Ter ere van de verjaardag van de IGB kijken we terug op een deel van de geschiedenis van ons instituut van de afgelopen 15 jaar met een reeks artikelen over IGB-mensen, projecten en onderzoek.

Uitzoeken welke medicijnen kanker kunnen helpen genezen is een moeizaam proces, waarvoor vaak tientallen jaren van zorgvuldig onderzoek en meerdere fasen van klinische proeven nodig zijn. Daartoe heeft het onderzoeksthema "Antikanker ontdekken van huisdieren tot mensen" bij de IGB nauwgezet gewerkt aan het verkrijgen van twee geneesmiddelen in klinische onderzoeken: PAC-1 en ErSO om respectievelijk hersen- en borstkanker te behandelen. PAC-1 bevindt zich momenteel in fase I klinische proeven bij mensen en heeft de status van weesgeneesmiddel gekregen van de Amerikaanse Food and Drug Administration voor de behandeling van glioblastoom, een dodelijke hersenkanker. ErSO heeft een vergunning van het farmaceutische bedrijf Bayer AG en wordt momenteel getest voor klinische proeven bij mensen.

Een klein molecuul, ErSO, roeit borstkanker bij muizen uit door zich te richten op een pad dat kankercellen beschermt.
Een klein molecuul, ErSO, roeit borstkanker bij muizen uit door zich te richten op een pad dat kankercellen beschermt.
Een van de eerste stappen bij het ontwerpen van medicijnen omvat het testen ervan op dieren die als een proxy voor mensen dienen. Hoewel onderzoekers ErSO testten in muizenmodellen, gebruikten ze een ander dier voor PAC-1: honden met bepaalde natuurlijk voorkomende vormen van kanker. Volgens Timothy Fan (ACPP/CGD), een professor in de klinische diergeneeskunde, zijn honden mogelijk beter dan knaagdieren in veel modellen voor het testen van kankergeneesmiddelen, omdat deze laatste moeten worden geïmplanteerd met menselijke kankercellen om specifieke soorten tumoren na te bootsen. Bovendien zijn bepaalde vormen van kanker bij honden genetisch vergelijkbaar met die bij mensen en reageren ze op dezelfde medicijnen. Honden lijken qua grootte ook meer op mensen en zijn daarom betere modellen om te testen hoe goed de medicijnen werken op grotere tumoren.

Onderzoekers ontdekten de antikankercapaciteiten van PAC-1 in 2006 in het Hergenrother-lab. “Een van de ongebruikelijke kenmerken van dit medicijn is dat, in tegenstelling tot de meeste geneesmiddelen tegen kanker, PAC-1 in de hersenen terechtkomt. We wilden dat omarmen en proberen de onvervulde klinische behoefte aan hersenkanker aan te pakken”, zegt Paul Hergenrother (ACPP-leider/MMG), een professor in de chemie.

PAC-1 activeert het cellulaire enzym procaspase-3, dat een reeks reacties veroorzaakt die ervoor zorgen dat alleen kankercellen zichzelf vernietigen, waardoor gezonde cellen worden gespaard. "Hoewel ze verhoogde niveaus van procaspase-3 hebben, zetten kankercellen het enzym nooit aan. Ze blijven groeien en worden tumoren', zei Hergenrother. "PAC-1 herstelt de enzymactiviteit en omdat het verhoogd is in kankercellen, richt het zich op kankercellen boven niet-kankercellen."

In 2013 hielp een investering van $ 4 miljoen, gebaseerd op proeven met honden, PAC-1 op weg naar klinische proeven bij mensen. In 2016 droeg dezelfde anonieme donor $ 7 miljoen bij om de studies te helpen vorderen in de pijplijn voor de goedkeuring van medicijnen. Bovendien heeft de financiering ook veel veterinaire patiënten geholpen die geen behandelingen voor hun kanker zouden hebben gekregen. PAC-1 is nog steeds in klinische onderzoeken bij honden met osteosarcoom, het meest voorkomende type botkanker.

Fan en zijn collega's kijken ook naar PAC-1 in combinatie met bestraling en in combinatie met temozolomide, een medicijn tegen hersenkanker dat wordt gebruikt bij mensen en honden. "Een van de grootste sterke punten van PAC-1 is dat het synergetisch werkt met andere medicijnen, waardoor de antikankereffecten van veel verbindingen die er zijn, toenemen," zei Fan. De drie honden in de proef verdroegen de combinatiebehandeling goed en reageerden goed op de therapie. Fan zei dat er een veel grotere studie nodig zal zijn om te kwantificeren hoeveel PAC-1 heeft bijgedragen aan de positieve resultaten.

Momenteel is PAC-1 in de menselijke proeven goedgekeurd voor gebruik in een klinische proef van patiënten met anaplastisch astrocytoom, een zeldzame kwaadaardige hersentumor, en glioblastoma multiforme, een agressieve laatstadium kanker van de hersenen. Tot nu toe zijn er geen significante bijwerkingen geweest. De fase I-studie zal ook bepalen of PAC-1 veilig kan worden gebruikt met temozolomide. "We zijn hier nu al meer dan 10 jaar mee bezig en we zijn verheugd dat we op deze weg kunnen doorgaan", zei Hergenrother. “Het kost veel tijd, moeite en geld om klinische proeven bij mensen te doen. Om de toegang tot PAC-1 uit te breiden van een dozijn patiënten naar, naar we hopen, honderden, is erg spannend. Dat zal ons in staat stellen om definitieve gegevens over het medicijn te krijgen."

De voorloper van ErSO werd voor het eerst ontdekt in 2014 in de laboratoria van Hergenrother en biochemieprofessor David Shapiro. Hoewel de oorspronkelijke verbinding de groei van borstkankercellen verhinderde, doodde het ze niet snel en had het ongewenste bijwerkingen. In 2021 ontdekten de onderzoekers het kleine molecuul ErSO dat krachtige antikankereffecten had zonder bijwerkingen bij muizen. Toen ze het medicijn testten in muizenmodellen van menselijke oestrogeenreceptor-positieve borstkanker en hun metastasen in het bot, de hersenen, de lever en de longen, doodde het medicijn 95-100% van de kankercellen en kromp het grote tumoren tot ondetecteerbare niveaus. De verbinding werd ook goed verdragen door muizen, ratten en honden.

ErSO werkt door zich te binden aan de oestrogeenreceptor, waardoor de anticiperende Unfolded Protein Response of a-UPR, die kankercellen doodt, wordt opgereguleerd. Ongeveer 75% van de borstkankers is oestrogeenreceptor-positief, waardoor ErSO een krachtig medicijn is. "Omdat het proces afhankelijk is van oestrogeenreceptoren, raakt ErSO de cellen die de receptor niet hebben niet aan, en het heeft ook geen invloed op gezonde cellen - of ze nu wel of niet een oestrogeenreceptor hebben," zei Hergenrother.

Indrukwekkend, binnen een week na blootstelling aan ErSO, kromp geavanceerde, van de mens afgeleide borstkanker bij muizen tot niet-detecteerbare niveaus. "Veel van deze borstkankers zijn in slechts drie dagen met meer dan 99% gekrompen", zei Shapiro. "ErSO werkt snel en de effecten op borstkanker bij muizen zijn groot en dramatisch."

In de afgelopen 250 jaar hebben onderzoekers verschillende ontdekkingen gedaan die hebben geholpen in de strijd tegen kanker, een ziekte die de mensheid al duizenden jaren teistert. Helaas bezwijken patiënten met uitgezaaide oestrogeenreceptor-positieve borstkanker of glioblastoom uiteindelijk aan de ziekte, zelfs met behandeling. Hoewel PAC-1 en ErSO misschien niet het wondermiddel zijn waarnaar we op zoek zijn, wijzen de onderzoeken tot nu toe allemaal op een gunstig resultaat. Hopelijk komen we, naarmate we meer over deze medicijnen te weten komen, dichter bij het vinden van betere wapens die ons kunnen helpen kanker te behandelen.

11 april 2022
Door: Ananya Sen
Foto's door: L. Brian Stauffer
Tags
 
Paul Hergenrother
Timothy Fan
David Shapiro
Kanker
PAC-1
ErSO
Drugs