Nieuwe ontwikkelingen op het terrein van blaaskanker

En nog wat uitgebreider dit nieuws aangevuld met nieuws over everolimus in combinatie met een zogeheten VEGF receptor tyrosine kinase remmer pazopanib bij blaaskanker.

Nieuwe studies wijzen op doorbraak in genmutaties bij ontstaan en groei van blaaskanker. Zo zou blaaskanker zijn oorsprong kunnen vinden bij sommige patiënten in twee nieuw ontdekte genmutaties - E2419K en E2014K  - in het zogenoemde mTOR pathway. Onderzoeksleider Jonathan E. Rosenberg , MD, van de afdeling Geneeskunde aan de Memorial Sloan - Kettering Cancer Center in New York publiceerde hierover in Cancer Discovery..
Ook in Nature en Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America werden studies gepubliceerd die bewijzen dat genafwijkingen en bepaalde receptoren een rol spelen in het ontstaan en doorgroeien van blaaskanker. 
In het Memorial Sloan - Kettering Cancer Center wordt heel veel aandacht gegeven aan personalised medicine en onderzoek gedaan naar receptoren en genmutaties bij veel vormen van kanker. Deze nieuwe studie is een mooi voorbeeld van hoe een fase I studie met heel weinig patiënten toch heel veel nieuws opleverde dat wel eens heel belangrijk zou kunnen zijn voor heel veel andere patiënten met blaaskanker. 
De nieuwste ontdekking werd gedaan omdat 1 patiënt met vergevorderde blaaskanker uit een studie met 9 patiënten met vergevorderde blaaskanker en ongevoelig voor standaard behandelingen en medicijnen, uitzonderlijk goed reageerde met een nu al 14 maanden durende totale remissie op een behandeling met everolimus in combinatie met een zogeheten VEGF receptor tyrosine kinase remmer pazopanib, een behandeling die gericht is op het mTOR pathway. 
Ik ben geen arts en ook geen wetenschapper dus het is lastig om een en ander goed te vertalen in begrijpelijk Nederlands. Ik doe een poging met hulp van google translation. Onderaan staan de originele studieabstracten die bij dit artikel horen, zodat u die ook kunt raadplegen.

Studiebeschrijving:
Aan deze studie deden 9 patiënten met vergevorderde blaaskanker mee. Alle patiënten reageerden niet meer op een standaard aanpak. Alle patiënten kregen 1 tot 13 cycli (gemiddeld 4 cycli ) van de mTOR remmer everolimus in combinatie met de VEGF receptor tyrosine kinase remmer pazopanib. Naast de ene patiënt waarbij deze medicijnencombinatie een totale remissie bewerkstelligde (klinisch kankervrij) van nu al 14 maanden werd bij 3 patiënten met uritheelcarcinoom een antikanker reactie bewerkstelligd die stabiel bleef gedurende resp. 3,8 , 5,6 en 3,8 maanden. En 1 patiënt bereikte stabiele ziekte gedurende een periode van 13 maanden voordat weer progressie optrad.
Dr. Rosenberg vertelt dat deze studie bedoeld was om te zoeken naar buitengewone reacties en daarop dan verder te zoeken naar een verklaring voor het buitengewoon goed reageren. Deze uitzonderlijke respons, gedefinieerd als een minimaal 6 maanden of meer durende totale remissie (klinisch kankervrij) bij een overall resultaat van minder dan 10% respons bij alle patiënten, suggereren meestal nieuwe pathologische mechanismen op nieuwe therapeutische doelen, aldus dr. Rosenberg..
Zoals dus de onderzoekers op zoek gingen naar een verklaring voor het buitengewoon goed reageren van die ene patiënt die een blijvende totale remissie bewerkstelligde van nu al 14 maanden. De onderzoekers vonden daarbij twee nieuwe mTOR mutaties - E2419K en E2014K - die waarschijnlijk verantwoordelijk waren voor de tumorgevoeligheid voor deze behandeling. 

"De twee mutaties samen veroorzaakten een synergetisch effect van de mTOR receptor afhankelijkheid in deze patiëntengroep. Als deze mutaties (E2419K en E2014K) gevonden worden in andere tumoren dan hebben ze, indien samen gevonden, een vergelijkbaar effect, maar als ze onafhankelijk van elkaar worden gevonden dan is het effect van de daarop gerichte behandeling minder prominent", aldus Dr Rosenberg. 
"Medicijnen tegen kanker kunnen bij sommige tumoren met een overexpressie van bepaalde receptoren / eiwitten een heel goed effect hebben terwijl ze bij andere tumoren juist geen of weinig effect sorteren. Een voorbeeld hiervan zijn de BRAF mutaties bij patiënten met melanomen die bij patiënten met darmkanker met dezelfde BRAF mutaties weinig tot geen positief therapeutisch effect ervaren van de toediening van de twee nieuwe medicijnen ipilimumab en vemurafenib die juist bij melanomen voor hele goede resultaten zorgen.
Testen van het gehele genoom van ongeveer 25.000 genen heeft bij in vivo onderzoek (dier- en mensenstudies) nog nooit twee mTOR mutaties naast elkaar opgeleverd. In vitro onderzoek (laboratoriumonderzoek) hebben E2419K beschreven als activerende mutatie in het kinase domein van mTOR en E2014K komt voor in het FKBP - rapamycine bindend domein.
Met behulp van celkweek werd in het laboratorium aan de onderzoekers bevestigd dat beide mutaties worden geactiveerd in de mTOR pathway en gevoelig zijn voor rapamycine . Deze bevindingen wijzen op een hoge waarschijnlijkheid van hun gelijktijdige expressie in het tumorweefsel, waardoor het 100 maal gevoeliger blijkt voor everolimus dan voor pazopanib. "Deze ontdekking kan nieuwe en onverwachte therapeutische mogelijkheden geven voor kankerpatiënten". aldus dr. Rosenberg

Nature meldt doorbraak in begrijpen van blaaskanker:
Ondersteunend bewijs voor nieuwe therapeutische aanpak van blaaskanker aan de hand van genomic sequencing technieken oftewel receptorenonderzoek en genenonderzoek werd ook geleverd door twee andere publicaties. Volgens Nature is er na 30 jaar eindelijk een doorbraak bij de behandeling van blaaskanker binnen het gebied van personalised medicin en genenonderzoek.  
Onderzoekers van het Cancer Genome Atlas Project ( TCGA ) analyzeeerden 131 hooggradige spier - invasieve urothelial blaaskanker met een combinatie van exome technieken, transcriptoom technieken, en / of totale genoom sequencing technieken. Potentiële therapeutische doelen (receptor expressies of genafwijkingen) werden geïdentificeerd in 69 % van de tumoren, waaronder 42 % van de fosfatidylinositol - 3 - OH kinase / AKT / mTOR pathway en 45 % met doelen ( inclusief ERBB2 ) voor de RTK / MPK pathway .
In een andere studie, gepubliceerd in Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, toonden onderzoekers van het Roswell Park Cancer Institute ( RCPI ) Center for Personalized Medicine aan dat bepaalde ongewone genafwijkingen een rol spelen bij spier invasieve blaaskanker. Maar dit onderzoek is zo medisch technisch en voor leken ingewikkeld dat ik me niet waag aan een vertaling. 
Het studierapport: Activating mTOR Mutations in a Patient with an Extraordinary Response on a Phase I Trial of Everolimus and Pazopanib kunt u gratis inzien, klik dan op PDF file in het artikel Het studierapport Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma kunt u gratis inzien. 
Het volledige studierapport: Whole-genome sequencing identifies genomic heterogeneity at a nucleotide and chromosomal level in bladder cancer kunt u tegen betaling inzien. 
Hieronder respectieveljik de drie abstracten van bovengenoemde studies:

Activating mTOR Mutations in a Patient with an Extraordinary Response on a Phase I Trial of Everolimus and Pazopanib
Published OnlineFirst March 13, 2014; doi: 10.1158/2159-8290.CD-13-0353Nikhil Wagle1,4,7,Brian C. Grabiner8,9,Eliezer M. Van Allen1,4,7,Eran Hodis7,Susanna Jacobus2,Jeffrey G. Supko6,Michelle Stewart7,Toni K. Choueiri1,4,Leena Gandhi1,4,James M. Cleary1,4,Aymen A. Elfiky1,4,Mary Ellen Taplin1,4,Edward C. Stack1,3,5,Sabina Signoretti1,5,Massimo Loda1,3,5,7,Geoffrey I. Shapiro1,4,David Sabatini7,8,9,Eric S. Lander7,Stacey B. Gabriel7,Philip W. Kantoff1,4,Levi A. Garraway1,4,7 andJonathan E. Rosenberg1,10+ Author Affiliations
Authors' Affiliations: Departments of 1Medical Oncology and 2Biostatistics and Computational Biology, 3Center for Molecular Oncologic Pathology, Dana-Farber Cancer Institute; Departments of 4Medicine and 5Pathology, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School; 6Division of Hematology/Oncology, Massachusetts General Hospital, Boston; 7Broad Institute of Harvard and MIT; 8Department of Biology, Whitehead Institute for Biomedical Research; 9Howard Hughes Medical Institute, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, Massachusetts; and 10Department of Medicine, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New YorkCorresponding Authors:Levi A. Garraway, Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, 450 Brookline Avenue, D1542, Boston, MA 02115. Phone: 617-632-6689; Fax: 617-582-7880; E-mail: levi_garraway@dfci.harvard.edu; and Jonathan E. Rosenberg, Department of Medicine, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 1275 York Avenue, New York, NY 10065. Phone: 646-422-4461; Fax: 646-227-2417; E-mail: rosenbj1@mskcc.orgL.A. Garraway and J.E. Rosenberg contributed equally to this work.
AbstractUnderstanding the genetic mechanisms of sensitivity to targeted anticancer therapies may improve patient selection, response to therapy, and rational treatment designs. One approach to increase this understanding involves detailed studies of exceptional responders: rare patients with unexpected exquisite sensitivity or durable responses to therapy. We identified an exceptional responder in a phase I study of pazopanib and everolimus in advanced solid tumors. Whole-exome sequencing of a patient with a 14-month complete response on this trial revealed two concurrent mutations in mTOR, the target of everolimus. In vitro experiments demonstrate that both mutations are activating, suggesting a biologic mechanism for exquisite sensitivity to everolimus in this patient. The use of precision (or “personalized”) medicine approaches to screen patients with cancer for alterations in the mTOR pathway may help to identify subsets of patients who may benefit from targeted therapies directed against mTOR.
SIGNIFICANCE: The study of exceptional responders represents a promising approach to better understanding the mechanisms that underlie sensitivity to targeted anticancer therapies. Here, we identify two activating mTOR mutations in a patient with exquisite sensitivity to everolimus and pazopanib, suggesting an approach to identifying patients who might benefit most from mTOR inhibitors. Cancer Discov; 4(6); 1–8. ©2014 AACR.
FootnotesNote: Supplementary data for this article are available at Cancer Discovery Online (http://cancerdiscovery.aacrjournals.org/).
Received July 8, 2013.Revision received December 11, 2013.Accepted January 24, 2014.©2014 American Association for Cancer ResearchComprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma
NatureVolume:507,Pages:315–322Date published:(20 March 2014)DOI:doi:10.1038/nature12965Received17 June 2013Accepted19 December 2013Published online29 January 2014Corrected online19 March 2014