BCG-tekort en hoe nu verder...

Eerder berichtte ik al over de tekorten aan BCG. het middel tegen bepaalde vormen van niet spierinvasieve blaaskanker (Tis/Cis) ook wel NMIBC. Zie foto: Een afbeelding van de met BCG (in groen) besmette tumorcellen.

Ik zit zelf in de categorie van (in goed overleg) afwachtend beleid (zolang de blaas er steeds beter gaat uitzien).
Tegelijkertijd ontstaat er wel steeds meer onrust,ook bij mij natuurlijk, vanwege de verschillende opties. Zijn dat de beste opties of is dat slechts bij gebrek aan BCG? Is het alternatief evengoed als BCG? En elke dag komen er nieuwe mogelijkheden en alternatieven bij. Onrust dus! Onrust bij mij, maar ook bij al die lotgenoten die ik hier op kanker.nl bijvoorbeeld tegenkom.

Morgen is er overleg van een patiëntfocusgroep over de richtlijn voor NMIBC (niet-spierinvasieve blaascarcinomen). Daarbij gaat het vooral om beantwoording van de volgende vragen:

• Welke verwachtingen heeft u als patiënt van uw behandelaar ten aanzien van de, behandeling, voorlichting en begeleiding?
• Wat zijn mogelijkheden tot verbetering van het behandeltraject?
• Welke knelpunten heeft u ervaren? En welke goede/positieve punten heeft u ervaren, die zeker behouden moeten worden?
  

Een van de zaken die hoog op mijn lijstje staat is het tekort aan BCG en de wijze waarop hiermee omgegaan wordt in de communicatie richting patiënt.

De Vakvereniging van urologen stelt rond het BCG-tekort in een brief van 14 oktober 2014 aan haar leden:

De indicatie voor behandeling met blaasinstillaties met BCG betreft: Patiënten met niet-spierinvasief blaascarcinoom waarbij het risico op recidief en/ of progressie hoog zijn. In de regel zijn dat de patiënten met een graad 3, T1 en/of CIS blaascarcinoom. Indien het risico op recidief “Intermediate” is, wordt een adjuvante behandeling met chemotherapeutische blaasspoelingen geadviseerd. Deze instillaties reduceren ook in de hoog-risico categorieën de kans op recidief, maar minder in vergelijking met BCG.

De chemotherapeutische middelen die als blaasinstillatie voor patiënten met niet-spierinvasieve blaaskanker zijn geregistreerd, zijn:

• Mitomycine-C;
• Epirubicine ;
• Doxorubicine (wordt in NL niet of nauwelijks gebruikt).

Uit gerandomiseerd fase 2 onderzoek bij patiënten met een recidief na BCG is

• Gemcitabine 2000mg in 50 tot 100 cc NaCl,9% herhaaldelijk als vergelijkbaar werkzaam als opnieuw BCG instillaties beschreven, met geringe toxiciteit. Gemcitabine heeft echter geen registratie voor intravesicale toediening en kan daarom alleen in Off-label use setting worden gebruikt. Ten overvloede: dit off- label gebruik dient met de patiënt gecommuniceerd te zijn en zowel in het medisch dossier als bij de apotheek gerapporteerd te worden.

Het inductieschema van Gemcitabine 2000mg/ 50 ml in de studie van Di Lorenzo betrof 6 weken 2x per week een instillatie, gevolgd door 3 weken een instillatie op tijdstip 3 , 6 en 12 maanden. In een andere fase 2 studie, van Dalbagni, wordt een Gemcitabine 2000mg/ 100 ml schema gehanteerd van 2 wekelijkse instillaties gedurende 3 weken, gevolgd door 1 week rust, waarna opnieuw 2 wekelijks gedurende 3 weken wordt behandeld. In een derde fase 2 publicatie beschrijft Skinner een schema Gemcitabine 2000mg/ 100 ml van 1 x per week gedurende 6 weken, gevolgd door nog 10 maanden een maandelijkse instillatie.

Om het ingewikkeld te maken zijn er daar bovenop ook weer keuzes te maken:

Hyperthermische chemotherapeutische blaasinstillaties met het Synergo-systeem zijn bij gerandomiseerd klinisch onderzoek effectiever gebleken in het verlagen van de kans op recidief bij intermediate-, en hoog-risico blaaskanker dan mitomycine alleen. Met behulp van een gelijkstroom veld leidt Electromotive Drug Administration (EMDA) eveneens tot een verbeterde opname van het chemotherapeuticum in de blaaswand te bewerkstelligen. Deze therapie is in adjuvante setting hij hoog-risico patiënten alleen getest in een schema waarbij BCG en EMDA-mitomycine alternerend werd gegeven.

En we hebben nog meer keus!
Er is namelijk nog een Alternatief immunotherapeuticum:

Voor de adjuvante behandeling van het niet-spierinvasief blaascarcinoom is immunocyanine (Immucothel) geregistreerd. Ook dit middel werkt via het immuunsysteem. Voor de eerste blaasinstillatie dient de patiënt een subcutane of intracutane pre-immunisatie met 1 mg te krijgen. Indien er binnen 4 dagen geen erytheem optreedt als teken van primaire immuunrespons dient de testdosis van 1 mg nog tweemaal binnen 2-4 dagen herhaald te worden. Alleen bij het optreden van erytheem volgen blaasinstallaties met een dosis van 20 mg per week gedurende 6 weken, vervolgens eenmaal per maand gedurende 1 jaar.

De plaats voor immunocyanine in de behandeling van hoog-risico blaascarcinoom is op basis van beschikbare studies niet eenduidig. De meest recente fase-3 studie van Lammers laat in een groep van intermediate en hoog risicopatiënten zien dat mitomycine een beter effect op kans op recidief geeft. Kleinere studies uit de 80-er jaren met wisselende dosis-regimes lieten een gunstiger effect zien.

Kortom: Er zijn verschillende categorieen gedupeerden te noemen met evenzovele geadviseerde behandelingen. Een overzichtje:
1. Patiënten, die in een maintenance schema zitten en die

• meer dan 1 jaar therapie hebben gehad.
• minder dan 1 jaar therapie hebben gehad

2. Patiënten, die in een inductieschema zitten

3. Patiënten, die recent zijn gediagnosticeerd en nog moeten starten.

Voor alle groepen geldt dat een persoonlijke risicoafweging gemaakt moet worden ten aanzien van de indicatie voor de BCG instillaties. Bij patiënten met CIS en bij vrouwen is de prognose slechter: deze en andere individuele factoren dienen te worden meegewogen.

Bij een zeer hoog risico op ziekteprogressie i.e. bij de combinatie van T1G3 en CIS dient overeenkomstig de EAU richtlijn een cystectomie te worden overwogen als alternatief voor starten met BCG.

• Patiënten die meer dan 1 jaar BCG maintenance hebben volmaakt kunnen met een beperkt extra risico op recidief staken met BCG zonder alternatief. (optie 1).

• Patiënten, die minder dan 1 jaar BCG maintenance hebben gehad en primair CIS hadden, hebben een verhoogd risico op recidief en progressie. Een alternatieve behandeling gericht op hoog risico heeft de voorkeur, waarbij geen inductieserie wordt gegeven. (optie 2, 5).

Patiënten, die minder dan 1 jaar BCG maintenance hebben gehad maar geen CIS hadden, hebben weliswaar een verhoogd risico op recidief en progressie, maar toch een redelijke respons op chemotherapeutica. Een alternatieve behandeling vergelijkbaar met intermediate risico kan goed verdedigd worden. Een inductieserie lijkt hier wel op zijn plaats (optie 3).

• Patiënten, die net begonnen zijn met BCG en in het inductieschema zitten: switchen naar een regime met chemotherapie, afgewogen naar risicoprofiel, met inductieserie.(opties 3 en 4).

• Patiënten, die nog niet begonnen zijn met BCG: idem. (opties 3 en 4).

• Voor zover BCG nog beschikbaar is, kan in het maintenance schema ook gekozen worden voor 1/3 doses als er 3 bereidingen uit 1 flacon gegeven kunnen worden. Dit geeft een iets verhoogd risico op recidief, maar heeft geen effect op kans op progressie of overleving 6 (optie 5).

Optie Intravesicaal regime

1 Staken van adjuvante therapie. 3 maandelijkse follow up met cystoscopie en urine cytologie.

2 a. Gemcitabine 2000 mg eenmaal per maand gedurende 6 maanden.

b. Mitomycine 40 mg met hyperthermie (Synergo) , locoregionale hyperthermie of met EMDA: maintenance schema.

3 (lager risico) Mitomycine 40mg/ epirubicine 50 mg:eenmaal per week gedurende 4 weken, gevolgd door eenmaal per maand gedurende 5 maanden.

4 (hoger risico) a. Gemcitabine 2000 mg eenmaal per week gedurende 6 weken, gevolgd door eenmaal per maand gedurende 5 maanden.

b. Mitomycine 40 mg met hyperthermie (Synergo) , locoregionale hyperthermie of met EMDA: inductieschema gevolgd door maintenance schema.

5 BCG in maintenance schema met 1/3 dosis gedurende 3 jaar.

Opmerkingen:

1. De opties in dit schema betreffen een advies op basis van beschikbare literatuur en expert opinion en zijn bedoeld als hulpmiddel bij het bepalen van de mogelijkheden voor behandeling van de individuele patiënt.

2. De gekozen therapie dient per patiënt te worden vastgelegd in het medisch dossier.

3. Daarbij wordt aanbevolen om de reden voor onderbreken of niet-starten van BCG te vermelden.

4. Ook wordt aangeraden de huisarts van de patiënt van deze wijziging op de hoogte te stellen.

Al met al een heel verhaal en we zijn er nog niet. Er zijn namelijk ook nog ontwikkelingen in het buitenland.

Zo vind er op dit moment een trial plaats in fase 2 waarbij er een combinatie gebruikt wordt van Gemcitabine met Evirolimus waarbij men betere resultaten verwacht op basis van de fase 1 trial dan met Gemcitabine alleen. (zie: https://www.mskcc.org/clinical-updates/bladder-management-after-bcg-fai…)

Daarnaast vinden er onderzoeken plaats naar de voorspelbaarheid van het effect van BCG-spoelingen. Een interessante route gelet de tekorten aan BCG. Want nu heeft circa 30% van de patiënten die BCG krijgen geen baat bij het middel. Als dat door onderzoek aan de hand van onderzoek van individuele patiëntdata en -weefsel terug te dringen is naar 0% lijkt me dat zeker de moeite waard. En volgens mij is die mogelijkheid al heel dichtbij. Ik schreef daar eerder een blog over. Dat vind u hier: https://www.kanker.nl/herman2709/blog/2846-een-nieuwe-doorbraak-rond-bc…. En over individuele patiëntdata hier: https://www.kanker.nl/herman2709/blog/3529-my-small-step

Het huiswerk voor de pathologen en onderzoekers ligt klaar. Het huiswerk voor urologen ligt klaar. Maar ook ons huiswerk als patiënten ligt klaar. Laten wij samen op zoek gaan naar de antwoorden waartoe het BCG-tekort ons uitdaagt! En zet die eerste kleine stap om op de hoogte te blijven en je verantwoordelijkheid te nemen als patiënt: http://www.MySmallStep.com